章康健博士：

首先，溶瘤病毒临床试验如火如荼的开展：除了全球范围内已经上市的4款溶瘤病毒外（ECHO-7、H101、T-Vec和Delytact），目前处于活跃状态的溶瘤病毒疗法临床试验已经接近200项，涉及近百种溶瘤病毒产品，而且部分临床试验已经取得了令人鼓舞的成果。探索在不同类型肿瘤中的临床应用成为目前溶瘤病毒临床开发的重点之一，溶瘤病毒临床试验的规模也呈现不断扩大的趋势。

其次，新型溶瘤病毒的开发持续发力：由于第一代和第二代溶瘤病毒主要采用原始毒株或者敲掉特定基因的方式，在治疗效果上未能达到预期，所以目前第三代溶瘤病毒的开发主要以搭载免疫调节基因等方式为主。此外，目前的研究热点也集中在新型溶瘤病毒类型的开发、病毒外壳改造、具有更强溶瘤及免疫逃逸能力的病毒载体的筛选等领域。这些新型的溶瘤病毒可能具有更好的肿瘤选择性、更高的复制能力和更强的免疫刺激效应，以期解决溶瘤病毒目前遇到的细胞侵染类型限制、宿主免疫清除及多次给药后药效降低等行业瓶颈。

再者，溶瘤病毒联合疗法崭露头角：溶瘤病毒消除肿瘤细胞的机制与其它抗癌疗法明显不同，通常不会与其它治疗方法具有相关的毒性重叠。因此，溶瘤病毒是与化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等方式联合使用的合理候选者。临床前研究数据表明，当与其它全身疗法（包括化学疗法和细胞疗法）联合使用时，溶瘤病毒的抗肿瘤效果得到加强。以安进的T-vec为例，T-vec目前在clinicaltrials.gov 登记的33个有效的临床试验中，有16个是与其它药物联用，其中8项是与免疫检查点抑制剂的联合用药。

另外，溶瘤病毒多种给药途径百花齐放：瘤内给药是目前主要的溶瘤病毒给药方式，这种局部给药途径可以提高病毒在肿瘤组织中的浓度，减少在体内被清除的风险，并增加病毒对肿瘤细胞的选择性感染。但对于瘤内给药实施难度较大的深部肿瘤类型，通过腔内给药或静脉给药可能更为适合。其中静脉给药往往需面对中和抗体和免疫系统的清除问题，目前的临床前研究通过研发新型基因改造的病毒、纳米材料包裹、活细胞载体等方式进行系统给药以达到避免免疫清除的目的，已有多项通过静脉给药的溶瘤病毒处于临床研究，其抗癌效果值得期待。

腔内给药也值得期待，目前主要的腔内给药包括胸腔给药、腹腔给药、脑室给药和膀胱腔内灌注等。其优势在于可以将溶瘤病毒直接送达到肿瘤所在的局部区域，提高病毒对肿瘤细胞的选择性感染，减少对正常组织的影响。

章康健博士：

安全性是溶瘤病毒疗法需要考虑的重要问题，肿瘤靶向性的保障是确保溶瘤病毒治疗安全性的重要手段之一，是同一个问题的两个角度。目前已经有大量的基因工程手段可以确保溶瘤病毒的肿瘤靶向识别能力，包括修改溶瘤病毒与宿主感染的关键外壳蛋白基因，在转录或翻译水平调控病毒复制关键基因等。

这些基因工程改造，都可以使溶瘤病毒具有更好的肿瘤靶向性，大大降低对正常组织的毒副作用，相信基于以上研发原则，未来溶瘤病毒靶向肿瘤能力一定可以得到进一步提高。

同时在长期安全性方面，按现行药政法规中的对基因产品治疗后随访指导原则来看，溶瘤病毒所选用的病毒载体如HSV相关产品需随访15年，而溶瘤腺病毒就没有列入指导原则中，这说明溶瘤病毒的载体病毒种类选择在一定程度上提示相关产品在临床实践中的潜在长期性安全风险。当然，值得强调的是，在开发和使用溶瘤病毒疗法时，严格的临床前及临床试验对溶瘤病毒安全性的评估至关重要。在病毒脱落方面，现有的全球诸多溶瘤病毒临床试验也没有涉及到院感传播事件和医护环境病毒污染等生物安全的公开报道。这说明各类临床阶段的溶瘤病毒总体上大多十分安全，不论对癌症受试者本人，还是关联的医护人员以及环境来看，都是相当安全的。

章康健博士：

过往的临床数据表明溶瘤腺病毒在体内的抗肿瘤作用仅依靠病毒载体本身显然是不够的，因其免疫原性较强，易被免疫系统清除的客观原因存在，其临床药效非常局限。早在2001年，上海元宋生物技术有限公司创始人刘新垣院士就在全球首次提出了“癌症的靶向基因－病毒治疗（Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy，CTGVT）”策略，该策略是结合基因治疗和溶瘤病毒治疗各自的优势，将特定的抗癌基因插入到改造过的溶瘤病毒载体中，形成癌症的“靶向基因-病毒”。我们在中科院到公司科研产业化进程中已发表相关SCI文章120+多篇，目前CTGVT由学说逐步实证为溶瘤病毒的核心设计策略。实验数据证明，CTGVT策略不是简单结合了基因疗法和溶瘤病毒疗法各自的优势，在抑制肿瘤生长、靶向杀灭肿瘤细胞、破坏肿瘤微环境及免疫调节方面，体现出1+1＞2的显著抗癌效果。CTGVT策略的核心特征在于：将溶瘤病毒作为载体（含转导靶向和非转导靶向），携带各类治疗基因进入肿瘤细胞。溶瘤病毒本身可在肿瘤细胞中特异性地复制，引起肿瘤死亡并调节免疫攻击，同时溶瘤病毒载体携带的治疗基因还能成千上万倍的复制与表达，调控癌细胞异常信号转导、破坏肿瘤微环境、强化免疫攻击，从而多角度杀灭肿瘤。临床前研究数据表明，该策略可将部分移植性肿瘤全部清除而且长时间不复发，疗效显著优于传统的基因治疗和溶瘤病毒治疗。目前我们有6款在研管线，其中进展最快的1项先导项目，产品名为“重组L-IFN腺病毒注射液”，目前进入临床研究阶段。

“重组L-IFN腺病毒注射液”正是上海元宋生物技术有限公司基于上述CTGVT策略开发的一款溶瘤腺病毒产品，它由具有靶向肿瘤双重调控的溶瘤腺病毒载体，同时携带一个多途径抗癌的重组免疫抗癌基因L-IFN，这是一款理论上药效更优且兼具肿瘤靶向性和用药安全性的CTGVT产品，上述“L”代表刘新垣院士姓氏“刘”的首字母L，以纪念我的恩师刘新垣院士在溶瘤病毒和干扰素研究领域所做的重要贡献。已有的研究结果表明它具有极具创新性的多重抗癌机理，主要体现在以下几个方面：

1.抗癌谱广，在至少7个实体肿瘤类别上效果显著，直接溶瘤效果显著，临床前结果抑瘤率达到90-100%，还具有显著的远隔抗癌效应。

2.依赖于长效免疫记忆性NK细胞抗癌，区别于传统其他溶瘤病毒依赖T细胞抗癌的特点。

3.诱发肿瘤细胞自身抗原显著提呈，大大削弱肿瘤免疫逃逸能力。

4.逆转免疫刹车蛋白PD-L1阴性肿瘤成强阳性，为联合免疫检验点单抗序贯联合用药提供了理论基础。

上述这些抗癌机理在我们正在开展的临床研究案例中也获得相关验证。

目前该产品已经在多国进行了专利布局，计划开展的4项研究者发起的临床研究中已经有2项正在进行（注册号NCT05180851及 NCT05914935），其中在上海交通大学附属第六人民医院南院（上海市奉贤中心医院）开展的针对复发/难治性实体瘤的临床研究正处于队列扩展阶段，其临床安全性和有效性都超出预期，另一项在复旦大学附属华山医院福建医院（福建医科大学附属第一人民医院滨海院区）针对复发胶质母细胞瘤的临床研究已完成首例复发难治型脑胶质瘤患者给药。此外，“重组L-IFN腺病毒注射液”治疗复发或难治性晚期实体瘤的中美注册临床试验也已经进入IND申报阶段，相信未来可以在更大的规模上开展晚期肿瘤治疗的临床试验。

章康健博士：

开发治疗复发胶质母细胞瘤的新药是临床刚需，元宋生物研发团队和复旦大学神经外科研究所、福建医科大学附属第一人民医院等单位合作，历时近两年临床前转化研究发现，“重组L-IFN腺病毒注射液”对脑部肿瘤具有非常好的抗癌效果，尤其是复发胶质母细胞瘤，该药物显示了显著的治疗效果及良好的安全性，在各类动物胶质瘤荷瘤模型中均有接近100%的抑瘤率，并证明该药物具有良好的远隔抗胶质瘤的效果，这些结果已发表在国际期刊论文1篇。同时我们还测试了食蟹猴颅内给药的安全剂量，该产品在预设剂量范围内可实现多次颅内给药，体现出良好的颅内给药安全性。在此基础上，“重组L-IFN腺病毒注射液”治疗复发性脑胶质瘤IIT临床研究已在福建医科大学附属第一医院开展，该研究通过Ommaya囊注射进行颅内给药，该给药方式在溶瘤腺病毒领域治疗脑胶质瘤领域为国内首次报道，已完成首例受试者首次给药，目前反馈临床安全性良好，患者依从性高。这些研究工作可能对于腔内给药的应用具有重要的临床参考意义。另外，我们还在和其他医院的临床专家团队联合研发新的适应症，已找到至少2个敏感适应症，未来有很大希望可进入元宋生物临床开发计划中。

另外，我们通过和元宋生物院士工作站入站专家合作，利用活细胞载体技术，我们成功研发了该溶瘤病毒可通过系统给药靶向多发肿瘤的技术体系，为进一步临床转化开发奠定了重要的基础。