2017年8月31日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准其CAR-T疗法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市。用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治，或出现两次及以上复发的25岁以下患者，商品名为Kymriah。
Kymriah的上市具有里程碑式的意义，标志着CAR-T细胞治疗的疗效、安全性和整个商业化流程都获得了FDA的正式认可，部分淋巴瘤患者迎来了靠谱的“活细胞治疗药物”；同时，还会对其它细胞治疗（比如我们大家关注的T-CRT/TIL等）产生积极的影响，加速更多细胞治疗产品的上市，造福肿瘤患者。
一、令人欣喜的疗效
急性淋巴细胞白血病在15岁以下儿童癌症确诊病例中约占25%，是美国最常见的儿童癌。根据美国国家癌症研究所估计，每年约有3100名年龄在20岁以下的患者被诊断为这一疾病。有效的治疗选择十分有限，在多次复发或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青少年患者中，五年无病生存率低于10%-30%。
Kymriah的临床试验是在全球25个研究中心，一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴性白血病患者，其中16位患者由于各种原因没有完成治疗，最后统计了63位患者的效果。63位患者中，有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解，有效率高达83%； 经过6个月的随访，75%的患者依然持续有效，经过12个月的随访，64%的患者依然持续有效。
目前，仅有五家参与该基因治疗临床试验机构（癌症中心）提供此治疗方案。尚未在所有肿瘤治疗中心开展。预计年底前，诺华将在美国协助开设35家癌症治疗中心提供此疗法。
二、或开创先例：按疗效收费
诺华称为Kymriah定价为47.5万美元，接近此前分析师预测价格范围的下限：40-75万美元。考虑到年轻患者巨大的“生命价值”，该方案的价格将明显高于47.5万美元。诺华制药希望与美国联邦医保机构就治疗费用探讨一种创新方案。采用该治疗方法一个月内，若患者癌症毫无改善，将免费用。这将开创先例：治疗收费依据治疗效果而确定。
三、Kymriah贵在哪里？如何降价？
对于广受争议的费用问题，转化医学网咨询了一直从事CAR-T免疫治疗的向京宜博士，他表示：“开一个小玩笑，诺华的新车上路很靓丽，但价格很昂贵。此前华尔街的多家分析师也对于因为管控以细胞因子为代表的毒副作用作出了预估，诺华CAR-T药物定价中有约20万美元就是为了应对毒副作用的各种支出。FDA批准Kymriah上市，但同时非常重视毒副作用的控制，可以说是史无前例。对于细胞因子风暴CRS，FDA同时宣布了扩大Roche的抗IL-6R 托西珠单抗的应用，以治疗CRS毒副反应。另外FDA的批准也包括了REMS（risk evaluation and mitigation strategy）的要求。 对于将要开展CAR-T治疗的医院，也要求进行特别认证。其主要关注点就是对于毒副反应的处理。 目前这种治疗模式与收费方式有着很大的改进空间。我们相信在管控细胞因子风暴方面的突破，将会快速推进CAR-T 细胞治疗的升级与迭代，以降低收费，扩展到更多医院，惠及更多病患。”
四、Kymriah到底怎么用
CAR-T是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。
此次获批公告中，FDA方面也表示，Kymriah的剂量是根据使用的患者自身T细胞所产生的定制治疗。“患者的T细胞被收集并送到制造中心，在进行遗传修饰以包括含有特异性蛋白质（嵌合抗原受体或CAR）的新基因，其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原（CD19）。一旦细胞被修饰，它们被注入到患者体内以杀死癌细胞。”
根据治疗流程，CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即生产CAR慢病毒载体；二是CAR-T细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。
通过改变机体自身免疫系统而发挥抗癌作用
Kymriah用药
50kg以下，0.2-5*106 个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射；
50kg以上，0.1-2.5*108个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射。
疗程包括首先进行淋巴细胞清除化疗：氟达拉滨（30mg/m2，静脉注射，每天一次，连续4天）联合环磷酰胺（500mg/m2，静脉注射，开始注射氟达拉滨时每天一次，连续2天）。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内，静脉注射Kymriah。
Kymriah是自体T细胞疗法，包装袋为病人专用
给药前应确认袋子上患者信息
Kymriah制剂成分
Kymriah除了T细胞以外，可能存在部分其他单核细胞，如NK细胞、B细胞等。Kymriah制剂处方如下：
五、危及生命的副作用
FDA提示用Kymriah治疗有潜在的严重副作用。CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等，此前在评估会议上专家也提出诸多需要关注的问题，包括T细胞的制备、有效性，生产质控和安全性，癌症复发，毒副作用等。
六、获得高度评价
FDA局长：“现在我们有能力对患者自身的细胞进行重编程，并攻击致命的癌症。这标志着我们进入了医学创新的新前沿！”现任美国FDA局长Scott Gottlieb博士说道：“基因和细胞疗法等创新科技具有变革医学的潜力，也能让我们在棘手疾病的治疗上迎来转折点，让我们有望治疗，甚至是治愈这些疾病。FDA致力于帮助加速有望拯救生命的革命性疗法的开发与审评。”
美国FDA生物制品评估和研究中心（CBER）负责人Peter Marks博士说道“Kymriah是同类首款的疗法，满足了罹患这种严重疾病的儿童及青年的重要需求，Kymriah不仅让这些原本几乎无药可治的患者迎来了全新的治疗方案，还在临床试验中彰显了充满潜力的缓解和生存率。”
诺华的首席执行官Joseph Jimenez先生“诺华长期处在革命性癌症治疗方案的前沿，”诺华的首席执行官Joseph Jimenez先生评论道：“5年前，我们开始与宾夕法尼亚大学（Universityof Pennsylvania）合作，投资并进一步开发我们认为足以改变癌症治疗范式的免疫细胞疗法。今日Kymriah的获批，也再次体现了我们改变癌症治疗的承诺。”
七、来自FDA的意外惊喜
因为Kymriah的获批，诺华又收获了FDA的一张儿科优先审评券。
这也是FDA发出的第15张优先审评券，对诺华来说，算是一个小小的意外之喜。
FDA优先审评券统计
结语
世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗，为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示：“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。”这位小女孩在5年后来到上述ODAC审评会现场，成为CTL019直接的疗效证据。
在此之前，患者和研发公司都曾面临巨大风险，今日结果的公布，无疑在整个领域掀起了巨大波澜。而前两天，吉利德Gilead吉利德将以119亿美元收购Kite，巨资出手拿下了CAR-T三巨头之一，传统药企与新兴技术的结合更是让我们对CAR-T的未来充满信心。
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